จีโนมยลและโรคของมนุษย์ - PowerPoint PPT Presentation จีโนมไมโตคอนเดรียและโรคไมโตคอนเดรียของมนุษย์ จีโนมไมโตคอนเดรียและความสำคัญของมัน
จีโนมไมโตคอนเดรียของมนุษย์แสดงด้วยโมเลกุล DNA เกลียวคู่ทรงกลมที่มี 16,559 bp ส่วนแบ่งของไมโตคอนเดรีย DNA ในปริมาณรวมของ DNA ถึง 5% โมเลกุล DNA ของไมโตคอนเดรียประกอบด้วยโซ่หนัก (H) และสายเบา (L) โซ่ต่างกันในองค์ประกอบของนิวคลีโอไทด์ สายโซ่ H (สายหนัก) มีพิวรีนมากกว่า สายโซ่ L แบบเบา (ลิกบีท์) มีไพริมิดีนมากกว่า จีโนมไมโตคอนเดรียของมนุษย์ก็เหมือนกับสิ่งมีชีวิตอื่นๆ คือระบบพันธุกรรมกึ่งอิสระ ที่สุดยีนของมนุษย์มีการแปลในโครโมโซมของนิวเคลียสและน้อยกว่าในจีโนมไมโตคอนเดรีย พ.ศ. 2530 (ค.ศ. 1987) – อาดัน วิลสัน ตรวจ DNA ของตัวแทนจากเชื้อชาติต่างๆ 147 คน (ผู้หญิง) การวิเคราะห์แสดงให้เห็นว่า mtDNA ทั้งหมดสามารถแสดงได้ว่ามาจาก DNA ของบรรพบุรุษเพียงอันเดียว บรรพบุรุษร่วมกันซึ่งมี mtDNA ทุกประเภทของคนยุคใหม่กลับไปอาศัยอยู่ แอฟริกาตะวันออกน้อยกว่า 200,000 ปีก่อน ไมโตคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์ในเซลล์ที่มีโครโมโซมเล็ก ๆ เป็นของตัวเอง ต่างจาก DNA นิวเคลียร์ซึ่งมียีนส่วนใหญ่และผ่านการรวมตัวกันใหม่ในระหว่างการสืบพันธุ์แบบอาศัยเพศ ดังนั้นลูกหลานจะได้รับยีนครึ่งหนึ่งจากพ่อและอีกครึ่งหนึ่งจากแม่ เด็กจะได้รับไมโตคอนเดรียและ DNA ของพวกเขาจากไข่ของแม่เท่านั้น เนื่องจาก DNA ของไมโตคอนเดรียไม่ได้รับการรวมตัวกันอีกครั้ง การเปลี่ยนแปลงใน DNA จึงสามารถเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์แบบสุ่มที่หายากเท่านั้น โรคไมโตคอนเดรียเป็นกลุ่มของโรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความบกพร่องในการทำงานของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การรบกวนการทำงานของพลังงานในเซลล์ยูคาริโอต โดยเฉพาะในมนุษย์ โรคไมโตคอนเดรียเกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรม โครงสร้าง และทางชีวเคมีของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของการหายใจของเนื้อเยื่อ พวกมันจะถูกส่งผ่านสายเพศหญิงไปยังเด็กทั้งสองเพศเท่านั้น เนื่องจากสเปิร์มถ่ายโอนจีโนมนิวเคลียร์ครึ่งหนึ่งไปยังไซโกต และไข่จะส่งทั้งจีโนมและไมโตคอนเดรียในครึ่งหลัง ความผิดปกติทางพยาธิวิทยาของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์สามารถแสดงออกในรูปแบบของข้อบกพร่องในการเชื่อมโยงต่าง ๆ ในวงจร Krebs ในห่วงโซ่ทางเดินหายใจกระบวนการเบต้าออกซิเดชัน ฯลฯ ผลของโรคไมโตคอนเดรียมีความหลากหลายมาก เนื่องจากการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่องในอวัยวะต่างๆ ที่แตกต่างกัน การกลายพันธุ์ในคนคนหนึ่งอาจนำไปสู่โรคตับ และอีกคนหนึ่งอาจนำไปสู่โรคสมองได้ ขนาดของข้อบกพร่องอาจมีขนาดใหญ่หรือเล็ก และอาจแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ โดยค่อยๆ เพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป ข้อบกพร่องเล็กๆ น้อยๆ บางอย่างส่งผลให้ผู้ป่วยไม่สามารถทนต่อการออกกำลังกายที่เหมาะสมกับวัยของเขาเท่านั้น และไม่แสดงอาการเจ็บปวดร้ายแรงร่วมด้วย ข้อบกพร่องอื่นๆ อาจเป็นอันตรายได้มากกว่า ซึ่งนำไปสู่พยาธิสภาพที่ร้ายแรง โดยทั่วไป โรคไมโตคอนเดรียจะเด่นชัดมากขึ้นเมื่อไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่องเกิดขึ้นเฉพาะที่กล้ามเนื้อ สมอง และเนื้อเยื่อประสาท เนื่องจากอวัยวะเหล่านี้ต้องการพลังงานมากที่สุดเพื่อทำหน้าที่ที่เกี่ยวข้อง ในการวินิจฉัยโรคไมโตคอนเดรีย การวิเคราะห์ทางลำดับวงศ์ตระกูล ทางคลินิก ชีวเคมี สัณฐานวิทยา และทางพันธุกรรมอย่างครอบคลุมเป็นสิ่งสำคัญ
หลักฐานการนำเสนอ
กลุ่มอาการของ Leber: LHON (1871) การสูญเสียการมองเห็นที่สืบทอดมาจากมารดาเกิดขึ้นในผู้ที่มีอายุ 20-30 ปีเนื่องจากการฝ่อ เส้นประสาทตาและความเสื่อมของชั้นปมประสาทของเรตินา โรคนี้สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของไมโตคอนเดรียที่ถ่ายทอดจากมารดาในยีน ND ตัวใดตัวหนึ่ง (เชิงซ้อน I) ใน 70% ของกรณีคือ G11778A(ND4) และในญี่ปุ่นใน 90% ของกรณี ใน 13% ของกรณีคือ G3460A (ND1); ใน 14% ของกรณี T14484C (ND6) การกลายพันธุ์อยู่ในสถานะโฮโมพลาสซึม
634 บ การวินิจฉัย DNA ของโรค Leber ในครอบครัว N ดำเนินการโดยเราเป็นครั้งแรกในปี 2549 G11778 G11778A proband ทดแทนด้วย Leber syndrome น้องสาวที่มีสุขภาพดี แม่ บุคคล proband
ใน 80-85% ของกรณี ผู้ชายได้รับผลกระทบ (โครโมโซม X มีความไวบางประเภท?) มีเพียง 50% ของผู้ชายและ 10% ของผู้หญิงที่ทำให้เกิดโรคที่ซับซ้อน I การกลายพันธุ์ประสบกับการสูญเสียการมองเห็นจริง ๆ ?? บ่อยครั้งที่การกลายพันธุ์ที่นำไปสู่กลุ่มอาการ Leber เกิดขึ้นใน mtDNA haplogroup J; กลุ่มนี้ถือโดยชาวยุโรปประมาณ 15%?? มีปัจจัยเพิ่มเติมใดที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของโรค (???)
การกลายพันธุ์จุดที่พบบ่อยที่สุด: A3243G ใน leucine tRNA พบในผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีอาการ MELAS ซินโดรม ตอนคล้ายโรคหลอดเลือดสมอง ผงาดแลกติกกรด encephalopathy การกลายพันธุ์เกิดขึ้นเฉพาะในสถานะเฮเทอโรพลาสมิก ในบางครอบครัว A3243G ทำให้เกิดคาร์ดิโอไมโอแพทีเป็นส่วนใหญ่ ในผู้ป่วยรายอื่น ๆ เบาหวานและหูหนวก ใน PEO อื่น ๆ ประการที่สี่ - โรคไข้สมองอักเสบ???
เราดำเนินการรักษากลุ่มอาการ MELAS ในปี 2550 แม่: ลักษณะทางฟีโนไทป์ ผู้หญิงที่มีสุขภาพดีมาก สั้นฉันแต่งงาน การแต่งงานครั้งที่ 2 ลูกคนที่ 2 พ.ศ. 2534-2550 เยื่อหุ้มสมองอักเสบ การเสียชีวิตจากภาวะขาดเลือดตายของสมองน้อยทั้งสองซีก ลูกคนที่ 3 เกิดในปี พ.ศ. 2541 ผงาดก้าวหน้า, กล้ามเนื้อหัวใจเสื่อม ลูกคนที่ 1 พ.ศ. 2531-2543 โรคหัวใจ, ZPR, ZFR เสียชีวิตกระทันหันหลังได้รับบาดเจ็บ ไมโตคอนเดรีย?? พบการกลายพันธุ์ของ MELAS ในลูกชาย (80% ของโมเลกุลกลายพันธุ์ในเลือด) และในแม่ (40%)
RNA (ต่อ) การกลายพันธุ์ของ A8344G ในยีน lysine tRNA ที่ระดับโมเลกุลกลายพันธุ์ > 85% ทำให้เกิดกลุ่มอาการ MERRF: Myoclonus-epilepsy; เส้นใยกล้ามเนื้อสีแดง "ฉีกขาด"; ล่าช้า การพัฒนาจิต- การสูญเสีย; กล้ามเนื้อลีบ เป็นต้น มารดาของผู้ป่วยมักมีสุขภาพแข็งแรงดีหรือมีอาการเล็กน้อย การกลายพันธุ์ทำให้ประสิทธิภาพของการแปลในร่างกายลดลงอย่างรวดเร็วจึงกระตุ้นให้เกิดการขาดห่วงโซ่ทางเดินหายใจ
การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดของยีน 12S rRNA A1555G ทำให้เกิดการสูญเสียการได้ยินแบบไม่แสดงอาการเนื่องจากความไวของพาหะการกลายพันธุ์ต่ออะมิโนไกลโคไซด์ที่เป็นพิษต่อหู การกลายพันธุ์อื่น ๆ ของยีน 12S และ 16S ทำให้เกิดคาร์ดิโอไมโอแพที, ภาวะ ataxia, MELAS, เบาหวาน, การสูญเสียการได้ยินทางประสาทสัมผัส
NARP (neuropathy ataxia and retinitis pigmentosa) การกลายพันธุ์ในยีน ATPase6 - การเปลี่ยนผ่าน T - G ที่นิวคลีโอไทด์ 8993 (70-90% ของ DNA กลายพันธุ์) T8993G: leucine ถูกแทนที่ด้วย arginine ใน ATPase6 ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์ ATP ที่บกพร่อง หากสัดส่วนของ mtDNA มากกว่า 90% อาการทางคลินิกจะสังเกตได้ก่อนหน้านี้และอาการจะรุนแรงมากขึ้น รุนแรง: โรคไข้สมองอักเสบแบบกึ่งเฉียบพลันที่มีลักษณะของโรค Leigh (LS)
โรคเกี่ยวกับระบบประสาท: - รอยโรคเนื้อร้ายแบบสมมาตรในบริเวณใต้เยื่อหุ้มสมองของระบบประสาทส่วนกลาง - ปมประสาทฐาน, ฐานดอก, ฐานดอก, ก้านสมอง, ไขสันหลัง; - การทำลายล้าง, การแพร่กระจายของหลอดเลือดและ "gliosis"; - การเคลื่อนไหวและจิตใจถดถอย, ataxia, ดีสโทเนีย, การหายใจผิดปกติ โรคจะเริ่มใน วัยเด็กไม่ค่อยอยู่ในวัยผู้ใหญ่; ความตายมักเกิดขึ้นภายในสองปีหลังจากเริ่มเป็นโรค
DNA (MILS) 7/10 ราย – การกลายพันธุ์แบบถอยของยีนออโตโซมนิวเคลียร์ที่เข้ารหัสหน่วยย่อยของห่วงโซ่ทางเดินหายใจหรือโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการประกอบ ATPase 6 LS 1/10 ราย – การกลายพันธุ์ของโครโมโซม X PDHC
สาเหตุคือการลบขนาดใหญ่ถึง 5 kb สูญเสียยีน tRNA 5 ยีนและโปรตีน 5 ยีน KSS - พยาธิวิทยาหลายระบบที่ร้ายแรงปรากฏตัวเมื่ออายุ 4-18 ปี: CPEO, retinitis pigmentosa, ataxia, หูหนวก, ความผิดปกติของต่อมไร้ท่อ, บล็อกหัวใจ atrioventricular, เพิ่มระดับโปรตีนในน้ำไขสันหลัง มากกว่า 100 มก./ดล. เส้นใย “ขาด” ในกล้ามเนื้อโครงร่าง การลบออกไม่ได้รับการสืบทอด
2 กลุ่มอาการ: Pearson syndrome – PS Hypoplastic anemia, การทำงานของต่อมไร้ท่อบกพร่องของตับอ่อน กลุ่มอาการ PEO – โรคตาภายนอกแบบก้าวหน้า ทั้งสามกลุ่มอาการเป็นระยะ ๆ เกิดขึ้นขึ้นอยู่กับการแยกตัวของ mtDNA กลายพันธุ์โดยมีการสะสมในเนื้อเยื่อต่าง ๆ
ป.ณ. แทนที่จะเป็น KSS ที่ร้ายแรง อาจสังเกต PEO ได้ โรคตาภายนอกแบบก้าวหน้า, หนังตาตก พยาธิวิทยามีความเกี่ยวข้องกับอัมพาตของกล้ามเนื้อนอกตาภายนอก เปอร์เซ็นต์ของโมเลกุลกลายพันธุ์ในกรณีนี้น้อยกว่าในกลุ่มอาการ KSS กลุ่มอาการไม่เกี่ยวข้องกับภัยคุกคามต่อ ชีวิตของผู้ป่วย ในทางชีวเคมี พบความบกพร่องในเอนไซม์ลูกโซ่ทางเดินหายใจในกล้ามเนื้อ โดยเฉพาะไซโตโครม ออกซิเดส
พร่อง -MDS 1 - 30% ของจำนวน mtDNA ปกติยังคงอยู่ในเซลล์ อาการนี้จะปรากฏในช่วงสัปดาห์แรกหลังคลอด: โรคตับอักเสบร้ายแรง; ผงาดที่มีความดันเลือดต่ำทั่วไป; cardiomyopathy ที่มีอาการชัก (ซินโดรม de-Toni-Debreu-Fanconi); การฝ่อของกลุ่มกล้ามเนื้อใกล้เคียง สูญเสียการตอบสนองของเส้นเอ็น การเสียชีวิตเกิดขึ้นในกรณีร้ายแรงในปีแรกของชีวิต
ยีนลูกโซ่ทางเดินหายใจ LHON LHON+ดีสโทเนีย ผงาดประปราย ผงาดประปราย Encephalomyopathy ผงาดประปราย NARP MILS FBSN M I Ley's syndrome Leukodystrophy Ley's syndrome Cardioencephalopathy Leukodystrophy/tubulopathy Ley's syndrome Paraganglioma
ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย? หากอาการชัดเจน ให้แยกเลือดออกจากหลอดเลือดดำและทำการทดสอบ PCR เพื่อหาการกลายพันธุ์หรือการลบจุด หากผลการตรวจเลือดเป็นลบ ไม่ได้หมายความว่าไม่มีโรค (เฮเทอโรพลาสมี!) คุณต้องเข้ารับการตรวจ การตรวจชิ้นเนื้อ: การทดสอบกล้ามเนื้อหรือผิวหนังในผู้ใหญ่ในเด็ก สำหรับการทดสอบแบบไม่รุกรานจะใช้ตะกอนปัสสาวะ, การขูดผิวด้านในของแก้ม, รูขุมขนน้อยกว่า
ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย? (2) กล้ามเนื้อสดได้รับการวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาและทางจุลพยาธิวิทยา การวัดทำจากกิจกรรมของการเชื่อมโยงแต่ละส่วนของคอมเพล็กซ์ระบบทางเดินหายใจ หากตรวจพบข้อบกพร่องในลิงก์เดียว สิ่งนี้บ่งชี้ถึงการกลายพันธุ์ของหน่วยย่อยที่เกี่ยวข้อง (i หรือ m) หากข้อบกพร่องมีหลายรายการ อาจเกิดข้อบกพร่องใน mt tRNA หรือยีนนิวเคลียร์ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของไมโตคอนเดรีย
ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย? (3) บางครั้งข้อบกพร่องปรากฏขึ้นในระหว่างการออกกำลังกาย (กลุ่มอาการ NARP เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน ATPase6) - จำเป็นต้องมีการทดสอบทางคลินิก: การออกกำลังกายด้วยการวัดแลคเตต, เรโซแนนซ์แม่เหล็กหรือสเปกโทรสโกปีอินฟราเรด สุดท้ายนี้ ในกรณีที่ยังไม่ได้อธิบาย การกลายพันธุ์ "ส่วนตัว" ที่หายาก จะดำเนินการจัดลำดับ mtDNA โดยตรง
โรคที่เกี่ยวข้องกับอวัยวะต่าง ๆ และอาการผิดปกติที่ดูเหมือนไม่เกี่ยวข้องกันพร้อม ๆ กัน โรคตาภายนอกที่มีการรบกวนการนำของกล้ามเนื้อหัวใจและการสูญเสียสมองน้อย ไมเกรนที่มีกล้ามเนื้ออ่อนแรง โรคไข้สมองอักเสบร่วมกับโรคเบาหวาน คลื่นไส้อาเจียนพร้อมกับการมองเห็นฝ่อและกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ โรคเบาหวานที่หูหนวก หูหนวกจากโรคตาภายนอก หนังตาตก และจอประสาทตา รูปร่างเตี้ย ด้วยผงาดและอาการคล้ายโรคหลอดเลือดสมอง ความผิดปกติของตับอ่อนที่ขับออกมาด้วยโรคโลหิตจางซิเดอโรบลาสติก พัฒนาการล่าช้าหรือสูญเสียทักษะและโรคตา ภาวะตาพร่ามัว
โรคไมโตคอนเดรีย? ความถี่ของโรคไมโตคอนเดรียกำหนดไว้ประมาณ 1: 11,000 ความถี่โดยรวมของโรคไมโตคอนเดรียคือ 1: 8,000 อายุของการเกิดโรคไมโตคอนเดรียแตกต่างกันอย่างมาก ~ 50% หลังจาก 5 ปี ~ 50% ก่อน 5 ปี อัตราการตายจากโรคไมโตคอนเดรียคือ 5 -20% ต่อปีนับจากวันที่สำแดง
Mitochondriopathy จากนั้นหลังจากเข้ารับการรักษา โรคติดเชื้ออาการของเขาอาจแย่ลงอย่างรวดเร็วสภาพจะรุนแรงขึ้นด้วยความเครียดการอดอาหารอุณหภูมิร่างกายไม่สามารถเคลื่อนไหวได้เป็นเวลานานการใช้ยาระงับความรู้สึกเฉพาะที่และทั่วไปด้วยความระมัดระวัง!
โรค – นี่มันสมจริงขนาดไหน? วิธีทางเภสัชวิทยา วิตามิน ปัจจัยร่วม “ตัวจับ” อนุมูลอิสระ– เพื่อป้องกันความเสียหายต่อระบบทางเดินหายใจส่วนใหญ่ ตัวอย่างที่ประสบความสำเร็จ– ไดคลอโรอะซิเตต ใช้เพื่อลดภาวะกรดแลคติคในผู้ป่วย MELAS ความสำเร็จเป็นเพียงบางส่วนและชั่วคราว การรักษาส่วนใหญ่มักไม่ได้ผล
โรค (2) อีกวิธีหนึ่งคือการลดอัตราส่วนของการกลายพันธุ์:mtDNA ปกติ I เพิ่มจำนวนโมเลกุลที่ไม่กลายพันธุ์โดยการ "เปลี่ยนยีน" โดยทั่วไปเซลล์ดาวเทียมจะขยายตัวและหลอมรวมกับไมโอไฟบริลของโครงกระดูกเพื่อตอบสนองต่อความเครียดหรือการออกกำลังกายในบางส่วน ผู้ป่วยที่เป็นโรคผงาด % ของ mtDNA กลายพันธุ์ในเซลล์ดาวเทียมต่ำกว่าในกล้ามเนื้อโครงร่าง สัดส่วนของโมเลกุล mtDNA ปกติในกล้ามเนื้อเพิ่มขึ้น ข้อบกพร่องได้รับการแก้ไข การแพร่กระจายของเซลล์ดาวเทียมในกล้ามเนื้อโครงร่างเกิดขึ้น
โรค (3) II. ลดจำนวนโมเลกุล mtDNA กลายพันธุ์ การพัฒนาโมเลกุลสังเคราะห์ที่เลือกจับกับ DNA กลายพันธุ์และขัดขวางการจำลองแบบ การแนะนำเอนไซม์จำกัดเข้าสู่ไมโตคอนเดรียที่คัดเลือกทำลาย DNA กลายพันธุ์ จนถึงขณะนี้ประสบความสำเร็จในหลอดทดลองเท่านั้น
โรค (4) “การสร้างใหม่ภายในเซลล์ระดับโมเลกุล” การนำเข้า tRNA ปกติจากไซโตพลาสซึมแทนไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่อง ทดแทนระบบทางเดินหายใจที่บกพร่อง โซ่กับสิ่งปกติที่ได้รับจากสิ่งมีชีวิตอื่น (ยีสต์) การปลูกถ่ายนิวเคลียสของเซลล์ไข่จากไซโตพลาสซึมกลายพันธุ์ไปเป็นเซลล์ปกติ วิธีการทั้งหมดนี้อยู่ในขั้นตอนของการพัฒนาเชิงทดลอง
โรค – นี่มันสมจริงขนาดไหน? ในปัจจุบันนี้ไม่สามารถรักษาโรคไมโตคอนเดรียได้ ใช้การรักษาตามอาการ: กายภาพบำบัด ยิมนาสติกแอโรบิก การออกกำลังกายระดับปานกลางและเบา ยาต้านโรคลมชัก ฮอร์โมน วิตามิน สารเมตาโบไลต์ ปัจจัยร่วม การผ่าตัดทำเปลือกตาทางเภสัชวิทยา การปลูกถ่ายคอหู หัวใจ ไต การปลูกถ่ายตับ ใต้ผิวหนัง การผ่าตัดระบบทางเดินอาหารด้วยการส่องกล้อง, การผ่าตัดกล้ามเนื้อหัวใจตายในช่องท้อง
โรคยลหรือทำให้รุนแรงขึ้นหลักสูตร Valproate: เพิ่มความถี่ของการชักใน MELAS, แอสไพรินที่เป็นพิษต่อตับ, ฟีโนบาร์บิทัลคอร์ติโคสเตอรอยด์, เตตราไซคลิน, คลอแรมเฟนิคอลอะมิโนไกลโคไซด์สเตรปโตมัยซิน, เจนตามิซิน, อะมิคาซิน, นีโอมัยซิน, กานามัยซิน - ototoxic Ethambutol (กระตุ้นการปรากฏตัวของ LHON) สแตติน (กระตุ้นการปรากฏตัวของ MELAS) ยาต้านรีโทรไวรัส: AZT – zidovudine, doxorubicin ทำให้ mtDNA พร่อง รายการยังไม่สมบูรณ์!
โหลดเพิ่มเติม...
การทำงานของจีโนมไมโตคอนเดรียมีอะไรพิเศษเกี่ยวกับกลไกของการจำลอง DNA และการถอดรหัสไมโตคอนเดรียของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม? ในสัตว์ส่วนใหญ่ เส้นเสริมใน mtDNA จะแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ความถ่วงจำเพาะเนื่องจากมีพิวรีน "หนัก" และนิวคลีโอไทด์ไพริมิดีน "เบา" ในปริมาณไม่เท่ากัน จึงเรียกว่า - โซ่ H (หนัก - หนัก) และโซ่ L (เบา - เบา) ที่จุดเริ่มต้นของการจำลองโมเลกุล mtDNA จะเกิดสิ่งที่เรียกว่า D-loop (จาก English Displacement loop) โครงสร้างนี้ซึ่งมองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน ประกอบด้วยส่วนที่เป็นเกลียวคู่และเกลียวเดี่ยว (ส่วนที่ขยายของสายโซ่ H) บริเวณเกลียวคู่นั้นถูกสร้างขึ้นโดยส่วนหนึ่งของสาย L และชิ้นส่วน DNA ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ซึ่งประกอบกันด้วยความยาวนิวคลีโอไทด์ 450-650 (ขึ้นอยู่กับชนิดของสิ่งมีชีวิต) โดยมีไพรเมอร์ไรโบนิวคลีโอไทด์ที่ปลาย 5 นิ้ว ซึ่งสอดคล้องกัน ไปยังจุดเริ่มต้นของการสังเคราะห์ H-chain (oriH ) การสังเคราะห์ L-chain เริ่มต้นเฉพาะเมื่อลูกสาว H-chain ไปถึงจุด ori L นี่เป็นเพราะความจริงที่ว่าบริเวณที่เริ่มต้นการจำลองแบบของ L- โซ่สามารถเข้าถึงได้โดยเอนไซม์การสังเคราะห์ DNA ในสถานะแบบเกลียวเดี่ยวเท่านั้นและดังนั้นจึงอยู่ในเกลียวคู่ที่ไม่บิดเบี้ยวในระหว่างการสังเคราะห์ H-strand เท่านั้น ดังนั้นสายลูกสาวของ mtDNA จึงถูกสังเคราะห์อย่างต่อเนื่องและไม่พร้อมกัน (รูปที่ 3) รูปที่ 3. ในไมโตคอนเดรีย จำนวนทั้งหมดโมเลกุลที่มี D-loop เกินจำนวนโมเลกุลที่จำลองแบบอย่างสมบูรณ์อย่างมีนัยสำคัญ นี่เป็นเพราะความจริงที่ว่า D-loop มีฟังก์ชั่นเพิ่มเติม - การแนบ mtDNA เข้ากับเยื่อหุ้มภายในและการเริ่มต้นของการถอดรหัส เนื่องจากโปรโมเตอร์การถอดรหัสของ DNA ทั้งสองเส้นได้รับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในภูมิภาคนี้ ซึ่งแตกต่างจากยีนยูคาริโอตส่วนใหญ่ซึ่งถูกถอดความโดยอิสระจากกัน สาย mtDNA ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแต่ละเส้นจะถูกคัดลอกเพื่อสร้างโมเลกุล RNA เดี่ยวที่เริ่มต้นในบริเวณ ori H นอกเหนือจากโมเลกุล RNA ยาวทั้งสองนี้ ซึ่งประกอบกันเป็น H- และ L - โซ่ ส่วนที่สั้นกว่าของห่วงโซ่ H ก็ถูกสร้างขึ้นเช่นกัน ซึ่งเริ่มต้นที่จุดเดียวกันและสิ้นสุดที่ปลาย 3 นิ้วของยีน 16S rRNA (รูปที่ 4) มีการถอดเสียงสั้นดังกล่าวมากกว่าข้อความยาวถึง 10 เท่า เช่น อันเป็นผลมาจากการเจริญเติบโต (การประมวลผล) จากพวกเขา 12S rRNA และ 16S rRNA ถูกสร้างขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของไรโบโซมไมโตคอนเดรียเช่นเดียวกับฟีนิลอะลานีนและ tRNA วาลีน tRNA ที่เหลือจะถูกตัดออกจากการถอดเสียงแบบยาวและมีการสร้าง mRNA ที่แปลแล้ว ปลายขนาด 3 นิ้วซึ่งมีลำดับโพลีอะดีนิลติดอยู่ ปลายขนาด 5 นิ้วของ mRNA เหล่านี้ไม่ได้ถูกต่อยอด ซึ่งเป็นเรื่องผิดปกติสำหรับยูคาริโอต การต่อรอยต่อ (การต่อรอย) จะไม่เกิดขึ้น เนื่องจากไม่มียีนไมโตคอนเดรียของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมตัวใดที่มีอินตรอน |
|
ND1-ND6, ND4L - ยีนของหน่วยย่อยของ NAD-H-dehydrogenase complex; COI-COIII - ยีนของหน่วยย่อยของ cytochrome c oxidase; ATP6, ATP8 - ยีนของหน่วยย่อย ATP synthetase Cyt b - ยีน cytochrome b |
รูปที่ 4.การถอดรหัส mtDNA ของมนุษย์ที่มี 37 ยีน การถอดเสียงทั้งหมดเริ่มถูกสังเคราะห์ในภูมิภาค ori H tRNA และ mRNA เกิดขึ้นจากการประมวลผลจากการถอดเสียงของ DNA ทั้งสองสาย ยีน tRNA จะแสดงเป็นสีเขียวอ่อน
คุณต้องการที่จะรู้ว่ามีอะไรน่าประหลาดใจอีกบ้างที่จีโนมไมโตคอนเดรียสามารถนำเสนอได้? ยอดเยี่ยม! อ่านต่อ!..
แม้ว่าจีโนมของไมโตคอนเดรียของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและยีสต์จะมีจำนวนยีนเท่ากัน แต่ขนาดของจีโนมของยีสต์นั้นใหญ่กว่า 4-5 เท่า - ประมาณ 80,000 คู่นิวคลีโอไทด์ แม้ว่าลำดับการเข้ารหัสของยีสต์ mtDNA จะคล้ายคลึงกันอย่างมากกับลำดับที่สอดคล้องกันในมนุษย์ แต่ mRNA ของยีสต์ยังมีตัวนำขนาด 5 นิ้ว และบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสขนาด 3 นิ้ว เช่นเดียวกับ mRNA นิวเคลียร์ส่วนใหญ่ ยีนจำนวนหนึ่งก็มีอินตรอนด้วย ดังนั้นยีนกล่องที่เข้ารหัสไซโตโครมออกซิเดส b จึงมีสองอินตรอน สำเนาของอินตรอนตัวแรกส่วนใหญ่ถูกตัดออกจากทรานสคริปต์ RNA หลักโดยอัตโนมัติ (โดยไม่ต้องมีส่วนร่วมของโปรตีนใดๆ) RNA ที่เหลือทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับการก่อตัวของเอนไซม์ ma-turase ซึ่งเกี่ยวข้องกับการต่อรอยต่อ ลำดับกรดอะมิโนส่วนหนึ่งของมันถูกเข้ารหัสในสำเนาอินตรอนที่เหลือ Maturase ตัดพวกมันออก ทำลาย mRNA ของมันเอง สำเนาของ exons ถูกเย็บเข้าด้วยกัน และ mRNA สำหรับ cytochrome oxidase b ถูกสร้างขึ้น (รูปที่ 5) การค้นพบปรากฏการณ์ดังกล่าวบังคับให้เราพิจารณาแนวคิดเรื่องอินตรอนอีกครั้งว่าเป็น "ลำดับที่ไม่เข้ารหัส"
รูปที่ 5.
เมื่อศึกษาการแสดงออกของยีนไมโตคอนเดรีย ทริปาโนโซมา บรูเซย์มีการพบความเบี่ยงเบนที่น่าประหลาดใจจากสัจพจน์พื้นฐานของอณูชีววิทยา ซึ่งระบุว่าลำดับของนิวคลีโอไทด์ใน mRNA สอดคล้องกับลำดับของนิวคลีโอไทด์ในบริเวณการเข้ารหัสของ DNA ทุกประการ ปรากฎว่ามีการแก้ไข mRNA ของหนึ่งในหน่วยย่อยของ cytochrome c oxidase เช่น หลังจากการถอดความ โครงสร้างหลักจะเปลี่ยนไป - ใส่ uracil สี่อันเข้าไป ผลที่ได้คือ mRNA ใหม่ถูกสร้างขึ้น ซึ่งทำหน้าที่เป็นเทมเพลตสำหรับการสังเคราะห์หน่วยย่อยเพิ่มเติมของเอนไซม์ ซึ่งเป็นลำดับกรดอะมิโนซึ่งไม่มีอะไรเหมือนกันกับลำดับที่เข้ารหัสโดย mRNA ที่ยังไม่ได้แก้ไข (ดูตาราง)
ไมโตคอนเดรียสร้างความประหลาดใจให้กับนักวิทยาศาสตร์มากที่สุดในปี 1979 จนกระทั่งถึงตอนนั้นก็เชื่อกันว่า รหัสพันธุกรรมเป็นสากลและแฝดสามตัวเดียวกันจะเข้ารหัสกรดอะมิโนชนิดเดียวกันในแบคทีเรีย ไวรัส เชื้อรา พืชและสัตว์ นักวิจัยชาวอังกฤษ Burrell ได้เปรียบเทียบโครงสร้างของยีนไมโตคอนเดรียลูกวัวตัวใดตัวหนึ่งกับลำดับของกรดอะมิโนในหน่วยย่อยของไซโตโครมออกซิเดสที่เข้ารหัสโดยยีนนี้ ปรากฎว่ารหัสพันธุกรรมของไมโตคอนเดรียในวัว (เช่นเดียวกับในมนุษย์) ไม่เพียงแตกต่างจากรหัสสากลเท่านั้น แต่ยังเป็น "อุดมคติ" เช่น ปฏิบัติตามกฎต่อไปนี้: “หากโคดอนสองตัวมีนิวคลีโอไทด์ที่เหมือนกันสองตัว และนิวคลีโอไทด์ตัวที่สามอยู่ในคลาสเดียวกัน (พิวรีน - A, G หรือไพริมิดีน - U, C) พวกมันก็จะเข้ารหัสกรดอะมิโนชนิดเดียวกัน” ในรหัสสากล มีข้อยกเว้นสองประการสำหรับกฎนี้: แฝด AUA เข้ารหัสไอโซลิวซีน และโคดอน AUG เข้ารหัสเมไทโอนีน ในขณะที่รหัสไมโตคอนเดรียในอุดมคติ แฝดทั้งสองเข้ารหัสเมไทโอนีน UGG triplet เข้ารหัสเฉพาะทริปโตเฟน และ UGA triplet เข้ารหัสรหัสหยุด ในรหัสสากล การเบี่ยงเบนทั้งสองเกี่ยวข้องกับลักษณะพื้นฐานของการสังเคราะห์โปรตีน: รหัส AUG เป็นรหัสเริ่มต้น และรหัสหยุด UGA จะหยุดการสังเคราะห์โพลีเปปไทด์ รหัสในอุดมคติไม่มีอยู่ในไมโตคอนเดรียที่อธิบายไว้ทั้งหมด แต่ไม่มีรหัสใดที่มีรหัสสากล เราสามารถพูดได้ว่าไมโตคอนเดรียพูดภาษาต่างกัน แต่ไม่เคยพูดภาษาของนิวเคลียสเลย
ความแตกต่างระหว่างรหัสพันธุกรรม "สากล" และรหัสไมโตคอนเดรียทั้งสอง
ไมโตคอนเดรีย
รหัสสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
ไมโตคอนเดรีย
รหัสยีสต์
"สากล"
โครงสร้างและหน้าที่ของไมโตคอนเดรียไมโตคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์ไซโตพลาสซึม จำนวนและรูปร่างแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับการทำงานของเซลล์ ตัวอย่างเช่น ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เซลล์ตับมีไมโตคอนเดรีย 1,000-1,500 ตัว พวกเขาทั้งหมดมีเหมือนกัน คุณสมบัติโครงสร้าง: เมทริกซ์ เมมเบรนด้านในและด้านนอก (รูปที่ 2.98) เยื่อหุ้มชั้นในก่อให้เกิดรอยพับที่มีลักษณะเฉพาะ: บางครั้งอยู่ในรูปแบบของ "คริสเต" บางครั้งอยู่ในรูปแบบของ "ท่อ" ไมโตคอนเดรียทำหน้าที่ทางชีวเคมีที่สำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งมันเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันแบบแอโรบิก นั่นคือสาเหตุที่ออร์แกเนลล์เหล่านี้มักถูกเรียกว่าโรงงานผลิตพลังงานของร่างกาย พลังงานจะถูกเก็บไว้ใน ATP (adenosine triphosphat) จากแหล่งพลังงานสามแหล่งในอาหารของเรา กรดอะมิโนและไขมันจะถูกสลายโดยปฏิกิริยาออกซิเดชันแบบแอโรบิกเท่านั้น ซึ่งเกิดขึ้นในไมโตคอนเดรีย นอกจากนี้พวกเขายังดำเนินวงจรอีกด้วย กรดซิตริก- เมมเบรนไมโตคอนเดรียประกอบด้วยระบบหลายเอนไซม์ที่ได้รับคำสั่งและการกระจายของเอนไซม์ในการทำงาน อย่างมีความหมายรับประกันลำดับปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่เป็นระเบียบ
เช่นเดียวกับสิ่งมีชีวิตทุกชนิด ไมโตคอนเดรียสืบพันธุ์โดยฟิชชัน การสังเคราะห์แบบเดอโนโวของพวกเขาเป็นไปไม่ได้ ประกอบด้วยไรโบโซมที่มีขนาดเล็กกว่า (70S) มากกว่าไรโบโซมในไซโตพลาสซึม (80S) ข้อเท็จจริงเหล่านี้และข้อเท็จจริงอื่น ๆ นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าไมโตคอนเดรียมีต้นกำเนิดมาจากจุลินทรีย์ซึ่งในช่วงแรกของวิวัฒนาการ มีความสัมพันธ์ทางชีวภาพกับเซลล์ยูคาริโอต และต่อมาถูกรวมเข้าด้วยกัน แต่ยังคงรักษาลักษณะเฉพาะของมันไว้
จีโนมไมโตคอนเดรียเป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าไมโตคอนเดรียมี DNA ของตัวเองและมียีนของตัวเอง เช่น สำหรับการถ่ายโอน RNA ในทางกลับกัน เอนไซม์ไมโตคอนเดรียจำนวนมาก แต่ไม่ใช่ทั้งหมดถูกเข้ารหัสโดยยีนนิวเคลียร์
เมื่อเร็วๆ นี้ ห้องปฏิบัติการชีววิทยาโมเลกุลที่ศูนย์วิจัยการแพทย์เคมบริดจ์ได้ถอดรหัสลำดับดีเอ็นเออย่างสมบูรณ์ และชี้แจงการจัดระเบียบของยีนในจีโนมไมโตคอนเดรียของมนุษย์ (รูปที่ 2.99) ปรากฎว่าจีโนมไมโตคอนเดรียแสดงโดยโมเลกุล DNA แบบวงกลมที่มีนิวคลีโอไทด์ 16,569 คู่ จีโนมประกอบด้วยยีน 12S- และ 16S-pRNA, tRNA ที่แตกต่างกัน 22 ตัว, หน่วยย่อย I, II และ III ของ cytochrome c oxidase, หน่วยย่อย 6 ของ ATPase, ไซโตโครม ขและโปรตีนอีกเก้าชนิดที่ยังไม่ทราบชื่อ ในโปร-
2. โครโมโซมของมนุษย์ 147
ตรงกันข้ามกับจีโนมนิวเคลียร์ (หัวข้อ 2.3.1.1) ลำดับนิวคลีโอไทด์ของไมโตคอนเดรียมีลักษณะเป็นองค์กรที่ประหยัดมาก: ไม่มีบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสหรือน้อยมาก นอกจากนี้ทั้งสองเส้นยังถูกคัดลอกและแปลใน DNA ของไมโตคอนเดรีย ในหลายกรณี แฝดที่กำหนดการยุติการถอดรหัสไม่ได้ถูกเข้ารหัสใน DNA แต่ถูกสร้างขึ้นภายหลังการถอดเสียง สุดท้ายนี้ ในหลายลักษณะ รหัสพันธุกรรมของ DNA ไมโตคอนเดรียของมนุษย์แตกต่างจากลักษณะสากล: UGA เข้ารหัสทริปโตเฟน ไม่ใช่การยุติการถอดรหัส AUA เข้ารหัสเมไทโอนีน ไม่ใช่ไอโซลิวซีน AGA และ AGG เป็นโคดอนหยุด และไม่เข้ารหัส อาร์จินีน สิ่งสำคัญคือในตำแหน่งโคดอนที่สาม ซึ่งเป็นแหล่งที่มาหลักของความเสื่อมของโค้ด A หรือ C (เทียบกับ G หรือ T) จะพบได้บ่อยมากกว่าในจีโนมนิวเคลียร์
ความหลากหลายของ DNA และโรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของไมโตคอนเดรียการถอดรหัสลำดับนิวคลีโอไทด์ของจีโนมไมโตคอนเดรียของมนุษย์ช่วยเร่งการระบุตำแหน่งที่จำกัดความหลากหลายในนั้น (หัวข้อ 2.3.2.7 ดูหัวข้อ 6.1) ว่างเปล่า และคณะ ใช้เอนไซม์จำกัด 12 ตัวในการวิเคราะห์ดีเอ็นเอ กลุ่มอาสาสมัครรวม 112 คนจากกลุ่มเชื้อชาติต่างๆ มีการคัดกรองไซต์ข้อจำกัดทั้งหมด 441 แห่ง จากไซต์ทั้งหมดที่ศึกษา 163 แห่งกลายเป็นความหลากหลาย เช่น มีอยู่ในบางคนและไม่มีในบุคคลอื่น ไซต์ที่เหลืออีก 278 แห่งกลับกลายเป็นว่าคงที่ พบความหลากหลายในทุกส่วนของจีโนม นอกจากนี้ ยังพบความแตกต่างทางเชื้อชาติในความถี่ของตัวแปรโพลีมอร์ฟิกจำนวนหนึ่ง
จนถึงปัจจุบัน ยังไม่ได้รับการตรวจพบการรวมตัวกันทางพันธุกรรมของ DNA ไมโตคอนเดรียของมนุษย์ ถ้ามันเกิดขึ้นก็อาจจะหายากมาก ด้วยเหตุนี้ ข้อจำกัดความหลากหลายทาง DNA ของไมโตคอนเดรียในประชากรจึงสะท้อนภาพของประวัติการกลายพันธุ์ของมัน ซึ่งหมายความว่าโดยการเปรียบเทียบประชากรตามพหุสัณฐานประเภทนี้ จะสามารถระบุที่มาและประวัติได้แม่นยำกว่าการวิเคราะห์พหุสัณฐานแบบคลาสสิก (ส่วนที่ 6.2.3)
ข้าว. 2.99.จีโนมไมโตคอนเดรียของมนุษย์มีวงแหวนสองเกลียว โซ่มีความหนาแน่นต่างกันในการไล่ระดับ CsCl: หนัก (H) และเบา (L) ลูกศรแสดงทิศทางของการถอดเสียง จุดเริ่มต้นของลูกศรตรงกับไซต์โปรโมเตอร์ บริเวณที่ระบุด้วยเส้นหนาประกอบด้วยยีนที่ระบุของโมเลกุล rRNA สองตัว ยีน CoI, CoII และ CoIII สำหรับหน่วยย่อยของไซโตโครมออกซิเดส กับ;สำหรับหน่วยย่อย 6 ของ ATP synthase และสำหรับไซโตโครม ขยีน tRNA สำหรับกรดอะมิโนต่างๆ จะถูกระบุด้วยจุด สาย L ประกอบด้วยยีน 8 tRNA บริเวณว่างน่าจะเข้ารหัสเป็นยีนที่ยังไม่ปรากฏชื่อ (หลังจาก Kuppers, Molekulare Genetik, ฉบับพิมพ์ครั้งที่ 4, 1985)ไมโตคอนเดรียจำนวนมากมีอยู่ในโอโอไซต์ ในขณะที่สเปิร์มมีเพียงสี่เซลล์เท่านั้น ในระหว่างการปฏิสนธิ ไมโตคอนเดรียเหล่านี้จะไม่เข้าไปในโอโอไซต์ ดังนั้นไมโตคอนเดรียทั้งหมดในเซลล์ทั้งหมดของบุคคลใดๆ จึงมีต้นกำเนิดจากมารดา สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามว่าการกลายพันธุ์ใน DNA ของไมโตคอนเดรียสามารถเป็นสาเหตุของโรคที่สืบทอดมาได้หรือไม่ พยาธิวิทยานี้ควรถ่ายทอดจากมารดาเท่านั้น ทุกคนลูก ๆ ของเธอ (มาตรา 3.15)
ดูเหมือนว่ามรดกประเภทนี้
148 2. โครโมโซมของมนุษย์
การกลายพันธุ์ไม่น่าเป็นไปได้ เนื่องจากแต่ละโอโอไซต์มีไมโตคอนเดรียจำนวนมาก และหากมีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในหนึ่งในนั้น เซลล์ที่เหลือทั้งหมดยังคงไม่กลายพันธุ์ ดังนั้นจึงไม่ควรมีผลกระทบทางฟีโนไทป์ ในทางกลับกัน ข้อโต้แย้งเดียวกันนี้เป็นจริงสำหรับการจำกัดความหลากหลายทาง DNA ของไมโตคอนเดรีย อย่างไรก็ตาม ความหลากหลายประเภทนี้ได้รับการถ่ายทอดโดยเด็กทุกคนจากแม่ และไมโตคอนเดรียทั้งหมดของบุคคลหนึ่งมีพันธุกรรมเหมือนกัน อะไรคือสาเหตุของปรากฏการณ์ที่ยังไม่ชัดเจนนี้? บางทีไมโตคอนเดรียทั้งหมดของโอโอไซต์อาจเป็นลูกหลานของไมโตคอนเดรียต้นกำเนิดเดียวใช่ไหม
คุณรู้ไหมว่านักมานุษยวิทยาแบ่งผู้คนออกเป็นสามเผ่าพันธุ์ใหญ่: พวกเนกรอยด์ คอเคอรอยด์ และมองโกลอยด์ ตัวแทนของเชื้อชาติเหล่านี้แตกต่างกันในเรื่องสีผิว รูปร่าง รูปร่างตา ฯลฯ แต่ในความเป็นจริงมีความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่าง คนละคนที่เป็นของเชื้อชาติที่แตกต่างกันจะมีให้เฉพาะเมื่อเราจัดกลุ่มที่อยู่ห่างไกลทางภูมิศาสตร์เท่านั้น หากคุณดูความหลากหลายของลักษณะทางมานุษยวิทยาโดยรวม ปรากฎว่าไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจน มีรูปแบบการนำส่งมากมาย เหตุใดผู้คนจึงพัฒนาความแตกต่างภายนอก มนุษยชาติเกิดขึ้นที่ไหนและเมื่อใด
ตัวเลขสำหรับบทความนี้สร้างขึ้นจากข้อมูลจากห้องปฏิบัติการวิเคราะห์จีโนมของสถาบันพันธุศาสตร์พันธุศาสตร์แห่ง Russian Academy of Sciences และสิ่งพิมพ์ต่อไปนี้:
- สเตปานอฟ วี.เอ. ชาติพันธุ์วิทยาของชนชาติยูเรเซียตอนเหนือ ตอมสค์, 2545.
- สตีเฟน ออพเพนไฮเมอร์. The Real Eve: การเดินทางของมนุษย์ยุคใหม่ออกจากแอฟริกา www.bradshawfoundation.com/journey/
- Ovchinnikov IV, G?therstr?m A, Romanova GP, Kharitonov VM, Lid?n K, Goodwin W.การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลของ DNA ของมนุษย์ยุคหินจากคอเคซัสตอนเหนือ//ธรรมชาติ 2000 30;404(6777):490-3.
- ทิชคอฟ เอสเอ, วิลเลียมส์ เอสเอ็ม การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของประชากรแอฟริกา: วิวัฒนาการของมนุษย์และโรคที่ซับซ้อน //แนท เรฟ เจเน็ต. 2002;3(8):611-21.